Credința lui Luther l-a făcut să intre în 1517 în conflict cu Biserica Romano-Catolică. Pentru a strânge fonduri în vederea construirii Bazilicii Sf. Petru din Roma, papa Leon al X-lea a vândut credincioșilor indulgențe. Prin vânzarea de indulgențe se oferea, în schimbul unei donații bănești, anularea suferințelor vremelnice datorate păcatului – odată iertat prin pocăință. Luther s-a declarat împotriva acestei practici, precizează site-ul unitischimbam.ro.
La 31 octombrie 1517 (potrivit teologului și filosofului umanist Philipp Melanchthon), Luther a afișat pe ușa principală a bisericii din Wittenberg cele 95 de teze care invocau interdicția comerțului de indulgențe. Aceste teze au circulat repede prin Germania și au cauzat o mare controversă. Papa a ordonat ca Luther să apară la Augsburg, în fața cardinalului Thomas Cajetan. Cardinalul i-a cerut să-și retracteze cele 95 de teze. Luther a replicat că și le va retrage doar dacă i se va dovedi pe baza Bibliei că el este cel care greșește.
În 1521, prin bula de excomunicare emisă împotriva lui Luther, papa a cerut împăratului Carol al V-lea să dispună executarea lui Luther. Împăratul, în loc să dea curs cererii papei, a convocat o adunare pentru cercetarea lui Luther. Oficialitățile din dietă i-au cerut să-și retragă declarațiile. Luther a refuzat, iar membrii dietei l-au declarat indezirabil.
Luther a reușit să scape de pedeapsă cu ajutorul prietenului său, Frederic al III-lea, principele elector al Saxoniei, care l-a ascuns în castelul „Wartburg”, aproape de orașul Eisenach. Luther a primit pseudonimul „cavalerul George”. În timpul șederii în Wartburg, Luther a început să traducă Noul Testament în limba germană. Preocuparea principală a împăratului Carol era războiul cu Franța, astfel încât în cele din urmă Luther a putut reveni la catedra din Wittenberg.
Încercările de reformare a bisericii locale nu au avut succes în Europa centrală în timpul vieții sale, dar au fost continuate de discipolii săi. În 1524 o parte din țărănimea din sudul Germaniei, Austria și Elveția s-a folosit de teoria lui Luther ca pretext pentru declanșarea Războiului Țărănesc (Deutscher Bauernkrieg).
În 1525 Martin Luther s-a însurat cu fosta călugăriță Katharina von Bora, arătându-se astfel adversar al celibatului impus de catolicism preoțimii. Restul vieții și l-a petrecut scriind, ținând predici și organizând reforma bisericii în Saxonia. Luther a murit la 18 februarie 1546 în orașul său natal Eisleben. Luther este cunoscut ca „părintele Reformei”. Intenția lui însă nu a fost crearea unei biserici noi, alternative, ci înnoirea Bisericii Universale.
